Volume 40 Number 2

Topical analgesic and local anesthetic agents for pain associated with chronic leg ulcers: A systematic review

Anne Purcell, Thomas Buckley, Jennie King, Wendy Moyle and Andrea P. Marshall

 

Keywords Pain, analgesic, chronic ulcer, ibuprofen foam, lidocaine/prilocaine cream, leg ulcers, local anesthetic, morphine gel, topical

For referencing Purcell A et al. Topical analgesic and local anesthetic agents for pain associated with chronic leg ulcers: A systematic review. WCET® Journal 2020;40(2):22-34.

DOI https://doi.org/10.33235/wcet.40.2.22-34

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Abstract

Objective  To examine the evidence related to the effectiveness of topical analgesic and topical local anesthetic agents for reducing pain associated with chronic leg ulcers. 

Methods  A systematic search and review of the literature were undertaken using key search terms such as leg ulcers, topical anesthetics, topical analgesics, and pain. Six databases were electronically searched for articles published between January 1990 and August 2019. 

Results  A total of 23 articles were identified that met the inclusion criteria. Data were extracted using content analysis. Most of the included studies were randomised controlled trials; however, the reported methodology for most of studies was poor, and so the validity and reliability of the evidence are uncertain. Lidocaine/prilocaine cream, ibuprofen foam, and morphine gel were the most examined topical agents. Lidocaine/prilocaine cream significantly improved wound-related pain compared with all other studied agents. For topical analgesic agents, ibuprofen foam also reduced chronic leg ulcer pain significantly, whereas morphine gel was ineffective.

Conclusions  Lidocaine/prilocaine cream and ibuprofen foam are effective agents for reducing wound-related pain associated with chronic leg ulcers. Effective use of topical agents could reduce the need for systemic pain relief agents, mitigating potential adverse effects, while giving clinicians another treatment option to manage wound-related pain associated with chronic leg ulcers. 

Introduction

Pain associated with chronic leg ulcers can be significant and impact wound healing and health-related quality of life. Although oral pain relief strategies are available, these are sometimes ineffective. Pain that lasts or recurs for more than 3 months is considered chronic and may result in the high consumption of oral opiates and other pain relievers, which can lead to misuse and the development of adverse effects, highlighting the need for alternative pain management strategies. Topical pain relief medications may be a promising alternative for the management of chronic painful leg ulcers. 

Two previous reviews1,2 have reported on the use of topical agents and dressings for the management of pain associated with debridement of chronic leg ulcers. Their findings suggest that topical lidocaine/prilocaine cream may be useful for reducing acute pain in the context of leg ulcer debridement and that ibuprofen is effective in reducing chronic leg ulcer pain. As suggested by Briggs et al,1 there is a considerable lack of data regarding the effect of topical pain relief agents on leg ulcer healing and long-term use, causing them to recommend further research in this area.

Since Briggs et al’s 2012 review,1 the body of evidence for the use of topical analgesia and anesthetics for the management of wound-related pain associated with chronic leg ulcers has continued to grow. The purpose of this review is to assess whether topical anesthetic or local analgesic agents confer any benefit for these patients.

Methods

A systematic approach informed by Pare and Kitsiou3 was used for this review to ensure relevant literature was identified. The clinical problems that guided the literature review are as follows: (1) chronic leg ulcers are painful; (2) oral pharmacologic strategies for the treatment of wound-related pain associated with chronic leg ulcers are not always effective; and (3) topical agents and dressings may be useful in managing pain associated with chronic leg ulcers. These clinical problems led to the following question: In patients with chronic leg ulcers, is the application of topical local anesthetics or analgesics effective in reducing pain?

Search Strategy

An extensive literature review was conducted using the following electronic databases: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Excerpta Medica dataBASE (EMBASE), Cumulative Index of Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Joanna Briggs Institute, PubMed, and the Cochrane Library. To ensure that relevant literature had not been missed during the electronic search, authors hand-searched international consensus documents and position statements related to wound management and their reference lists. 

The dates of the search ranged from January 1990 to August 2019. This time period was designed to predate the induction of lidocaine/prilocaine cream into the Australian Register of Therapeutic Goods in August 19914 and its approval by the US FDA in 1992.5 Further, the use of topical opioids were first reported in the early 1990s.6 

Search terms and combinations were as follows:

1. exp Foot Ulcer/ or Leg Ulcer/ or Varicose Ulcer/ 

2. (venous ulcer$ or varicose ulcer$ or arterial ulcer$ or mixed ulcer$ or leg ulcer$ or foot ulcer$ or stasis ulcer$ or (feet adj ulcer$)).mp. [mp=title, abstract, original title, name of substance word, subject heading word, floating sub-heading word, keyword heading word, organism supplementary concept word, protocol supplementary concept word, rare disease supplementary concept word, unique identifier, synonyms]

3. 1 or 2

4. exp Anesthetics, Local/

5. Lidocaine/

6. Prilocaine/

7. topical local an?esthetics$.mp.

8. lidocaine.mp.

9. prilocaine.mp.

10. EMLA.mp.

11. eutectic mixture local an?esthetic$.mp.

12. 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11

13. Analgesics, Opioid/

14. exp Analgesics/

15. Administration, Topical/

16. 14 and 15

17. Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/

18. morphine.mp.

19. amitriptyline.mp.

20. capsaicin.mp.

21. ketamine.mp.

22. NSAIDs.mp.

23. non-steroidal anti-inflammator$.mp.

24. topical anti-inflammator$.mp.

25. 13 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24

26. 12 or 25

27. exp Pain/

28. pain$.mp.

29. 27 or 28

30. 3 and 26 and 29

31. limit 30 to yr=”2018 - Current”

Eligibility and Quality Assessment

Titles, abstracts, and articles were screened against the following inclusion criteria: 

  • studies investigating topical local anesthetics lidocaine or prilocaine and topical analgesic agents such as ketamine, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, opioids, tricyclic antidepressants (amitriptyline), or capsaicin on participants with chronic leg ulcers
  • wound-related pain associated with chronic leg ulcers as a primary or secondary outcome
  • studies where the topical local anesthetic or topical analgesic agent was the intervention or the control
  • studies where at least one-third of participants had chronic leg ulcers
  • human, adult, peer-reviewed studies published in the English language 

Case series and case reports were excluded. In addition, even though tetracaine 0.5%/adrenaline 0.05%/cocaine 11.8% and lidocaine/epinephrine 0.1%/tetracaine 0.1% also provide anesthesia to nonintact skin, the evidence reports concerns regarding their toxicity and expense,7 and therefore studies evaluating these products were not included.

Methodology assessment was guided by the CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) guidelines,8 Critical Appraisal Skills Programme checklists,9 and the wound component of the Cochrane Risk of Bias Tool.10

Results

The literature review identified a total of 406 articles. The number identified in each database was as follows: MEDLINE, 69; EMBASE, 91; CINAHL, 35; Joanna Briggs Institute, 7; Cochrane, 6; and PubMed, 198. Sixteen additional articles were identified through hand searching of international consensus documents and position statements. The full texts of five studies11-15 could not be obtained despite repeated attempts and were therefore not included.

A total of 23 articles met the inclusion criteria and were included in the full-text review (Figure 1). These studies were classified into two major categories: topical analgesics (Table 1) and topical local anesthetics (Table 2). There were 19 randomised controlled trials (RCTs), one quasi-experimental study, two crossover studies, and one retrospective, observational medical record review (Figure 2). One of the included articles16 reported a subanalysis from a previous study. Topical analgesics were evaluated in 10 articles: ibuprofen foam was the intervention in seven articles, and morphine gel was evaluated in three articles. Local anesthetics were the interventions used in 13 studies. 

 

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Figure 1. Prisma flow diagram of search outcomes

 

Table 1. Characteristics of included articles related to topical analgesic agents

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Table 1 continued. Characteristics of included articles related to topical analgesic agents

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Abbreviations: CLUs, chronic leg ulcers; NBS, numerical box scale; NR, not reported; NRS, numerical rating scale; QOL, quality of life; RCT, randomised controlled trial; s/c, subcutaneous; VAS, visual analog scale; VRS, verbal rating scale. 

aArapoglou et al22 is a secondary analysis of a previous study by Domenech et al.19  

 

Table 2. Classification of included studies related to topical local anesthetic agents

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Table 2 continued. Classification of included studies related to topical local anesthetic agents

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Table 2 continued. Classification of included studies related to topical local anesthetic agents

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Abbreviations: CLUs, chronic leg ulcers; LMX-4, liposomal lidocaine cream N2O/O2, Nitrous oxide/oxygen mixture; NR, not reported; NRS numerical rating scale; QOL, quality of life; RCT, randomised controlled trial; VAS, visual analog scale; VRS, verbal rating scale.

 

 

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Figure 2. Classification of included studies

 

The majority of studies (n = 20) were conducted in Europe, most commonly in Sweden (n = 5). Outcome measurement time points ranged from 10 minutes to 12 weeks. Current research relating to topical local anesthetic or analgesic agents for painful chronic leg ulcers was limited; the majority of the literature was more than 5 years old (83%).

Category 1: Topical Analgesic Agents

For all studies investigating topical analgesic agents, pain was the primary outcome reported and a variety of pain assessment tools were used to assess pain, including the numeric rating scale, visual analog scale, visual rating sale, and numerical box scale. Venous leg ulcers were the predominant ulcer type, and the surface areas of leg ulcers were less than 54 cm2. Wound size was reflected in the inclusion criteria in all of the studies except one.17

In six of the seven studies investigating ibuprofen foam, there was a statistically significant reduction in wound-related pain when compared with a placebo or standard care; the remaining study showed a reduction in wound-related pain compared with standard care. The dose of ibuprofen was the same in all studies (0.5 mg/cm2 = 112.5 mg), although the dose was not reported in one study.16 Half of the studies compared ibuprofen foam with a placebo, and the other half with standard care. Although half of the studies in this review had large sample sizes (range, 120-835), some had fewer than 25 participants.17,18 These small studies were not sufficiently powered to show a difference, likely contributing to type II error. Only four of the studies investigating ibuprofen reported an a priori sample size calculation.16,19-21 

In general, the reporting of methodologies was poor in that important elements, such as method of randomization, allocation concealment, loss to follow-up, intention-to-treat analysis, blinding, and baseline comparability were not included. Gottrup et al21 was the only group that reported methodology appropriately against recommended criteria,8-10 so their study’s level of bias could be determined more accurately.

Five of the seven studies in the ibuprofen group reported adverse events16,17,19-21 related specifically to the intervention agent. These included local reactions such as infection, eczema, blisters, increased pain and wound size, erythema, bleeding, and periulcer deterioration. In one study, no adverse events relating to ibuprofen foam were reported during the study period,18 and the final study22 did not report on adverse effects at all.

It is unclear whether topical morphine gel was effective in reducing pain associated with venous, arterial, or mixed leg ulcers because of the small sample sizes in the three related studies. Morphine gel (morphine sulfate injection mixed with a hydrogel) is usually applied daily to painful chronic or palliative wounds for pain relief,23,24 although twice-daily application is often required.25 All studies investigating morphine gel used a placebo gel as the comparator.25-27 A range of doses were reported, including 0.5 mg/cm2, 10 mg, and 0.5%/g. All of these studies had fewer than 25 participants (Table 1), so type II error was likely. None reported undertaking a sample size calculation a priori, and the reporting of methodologies was poor.

All three studies investigating morphine gel reported adverse events associated with the intervention.25-27 Local adverse reactions included itching, burning pain, stinging, eczema, ineffective pain relief, and infection. Systemic adverse reactions included dizziness, nausea, vomiting, and drowsiness.

Category 2: Topical Local Anesthetic Agents

Twelve studies investigated lidocaine/prilocaine cream (EMLA 5%) in the context of debridement of chronic leg ulcers (Table 2), and one study28 investigated lidocaine/prilocaine cream for chronic pain associated with chronic leg ulcers. Pain was the primary outcome in all but two studies,29,30 and the visual analog scale was the predominant pain assessment tool used. The findings in this group suggest that lidocaine/prilocaine cream was effective in reducing wound-related pain associated with debridement of chronic leg ulcers in all but two studies,31,32 although the reporting of methodologies in all but one study28 was poor. 

Venous leg ulcers were again the predominant leg ulcer type in studies included in this group. The surface area of each chronic leg ulcer was less than 50 cm2 (86%) in most of the studies. 

Nine studies compared lidocaine/prilocaine cream 5% with either a topical placebo,29,33-35 lidocaine 10% spray,31 lidocaine/prilocaine cream 2%,32 or nitrous oxide-oxygen mixture inhalation;36,37 the comparator in one study was unknown.38 One RCT compared lidocaine/prilocaine cream to usual wound care.28 One retrospective, observational study39 evaluated the effectiveness of lidocaine/prilocaine cream 5% in a sample of 1,084 participants with a variety of wound types, including chronic leg ulcers. The number of total applications of the cream ranged from 1 to 28, and most studies applied it 30 minutes prior to debridement. Two studies extended the application time to 45 minutes,29,35 and two studies to 60 minutes.39,40 One study applied lidocaine/prilocaine cream for only 10 minutes,31 and another repeated daily 24-hour doses for 4 weeks.28 The maximum dose was 10 g in 69% of the studies.28,30,32-35,37,40 However, in the medical record review conducted by Blanke and Hallern,39 some participants received up to 150 g of lidocaine/prilocaine cream topically. 

Findings from three studies measuring plasma concentrations of lidocaine and prilocaine in the 5% and 2% creams indicated that toxic levels are not reached after repeated applications for debridement.30,32,33 In Enander et al,32 plasma concentrations were higher for individuals with arterial leg ulcers compared with venous leg ulcers. However, this finding is not supported by a more recent study by Effendy et al,30 which indicated that ulcer type does not have any impact on plasma concentrations, although leg ulcer size did have a significant impact.

More than half of the studies reported minor adverse reactions, which were largely local skin reactions such as burning, pallor, erythema, itching, stinging, and edema.28,29,32-34,37-39 No major adverse reactions to lidocaine/prilocaine cream were reported.

In the majority of studies, the sample sizes were small (range, 10-110), and there were fewer than 70 participants in 9 of 13 studies in this group. Only two studies reported undertaking a sample size calculation a priori.35,37 However, a statistically significant reduction in pain during debridement was observed in all but two of the studies investigating debridement,31,32 and a statistically significant reduction in chronic wound-related pain during and after dressing change was observed in one study.28

Assessment of Methodological Quality

Nineteen of the 23 studies included in this review were RCTs. The methodological quality of the RCTs related to topical analgesic and anesthetic agents is presented in Tables 3 and 4, respectively.

Two studies, one in the topical analgesic group17 and one in the topical local anesthetic group,36 were crossover studies. One study in the topical local anesthetic group30 was a quasi-experimental study, and this was the only one that reported baseline comparability.30 One study used a crossover design to compare ibuprofen foam with placebo foam as a primary dressing for painful chronic leg ulcers;17 another compared lidocaine/prilocaine cream and nitrous oxide-oxygen mixture inhalation36 as treatments for chronic leg ulcers before debridement. Two RCTs32,33 included data from small preliminary observational studies. One investigated the application times of lidocaine/prilocaine cream,33 and the other, plasma concentrations.32

 

Table 3. Assessment of methodological quality of randomised controlled trials: topical analgesic agents

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Abbreviations: CLU, chronic leg ulcer; ITT, intent to treat; NR, not reported; RCT, randomised controlled trial.

 

Discussion

These findings suggest that ibuprofen foam may be successful in reducing chronic leg ulcer pain; however, there were insufficient data to suggest similar effectiveness for the application of morphine gel. Lidocaine/prilocaine cream was the local anesthetic agent used in all studies in the topical anesthetic group and was applied to chronic leg ulcers to prevent acute pain associated with debridement in all but one. These findings suggested that lidocaine/prilocaine cream was effective when used for this purpose. One study suggests that lidocaine/prilocaine cream may also be effective in reducing chronic pain associated with chronic leg ulcers when used daily as a primary dressing.

The majority of the studies in this review did not conform to CONSORT reporting requirements,8 and therefore the risk of selection, detection, and performance biases often could not be determined. The insufficient information provided in most of the articles leads to the assumption of poor trial quality, but this cannot truly be assessed.41 Nevertheless, only 43% of the RCTs blinded the participants and investigators, 12% reported how their allocation sequence was generated, and only 30% reported allocation concealment. The risk of attrition bias was also high, with fewer than 30% of RCTs reporting whether participants were accommodated in an intention-to-treat analysis, and fewer than 15% reporting participant withdrawals. One study in this group had a dropout rate of 29%. Further, most studies included in this review were older than 5 years, although it is recognised that only valuing recent evidence over robust evidence may misinform practice.42

To improve the validity of a clinical trial, an appropriate sample size is important. A small sample size increases the potential for type II error, resulting in the decreased applicability and utility of findings in the clinical setting.43 Conversely, clinical trials with larger sample sizes can result in wasted resources, decreasing the validity or accuracy because of low response rates and difficulty maintaining data quality.43 In this review, 14 of the 23 studies had a sample size of fewer than 100. All 3 studies investigating morphine gel had sample sizes of fewer than 25, as did 2 of the 7 investigating ibuprofen foam, and 9 of the 13 investigating lidocaine/prilocaine cream. Even though the retrospective, observational medical record review39 included in this analysis had a very large sample size, the study design has other inherent methodological limitations that sample size alone could not overcome.

In this review, the findings related to topical analgesic and topical local anesthetic agents for the relief of chronic leg ulcer pain indicate that topical agents (except for morphine gel) are effective. What this review has added to the body of knowledge is that, to date, the only topical formulations used as primary dressings for chronic leg ulcer pain have been ibuprofen foam and morphine gel, and rarely, lidocaine/prilocaine cream. For decades, lidocaine/prilocaine cream has been the predominant and most long-standing topical pain reliever for relief of operative pain associated with the debridement of chronic leg ulcers. Only recently has it been investigated as a primary dressing to relieve chronic wound-related pain.

 

Table 4. Assessment of methodological quality of randomised controlled trials: topical local anesthetic agents

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Abbreviations: CLU, chronic leg ulcer; NR, not reported; MMS, Mini-Mental Score; RCT, randomised controlled trial; VAS, visual analog scale; VRS, verbal rating scale.

 

Limitations

Language bias was a limitation of this review, and publication bias was unclear. Further, interviews with trial investigators may have assisted in assessing study quality more accurately;41 this was not carried out.

Literature Gaps

Topical analgesics and anesthetics provide an important pain relief alternative when oral analgesia is ineffective or results in significant adverse effects. There are a limited number of studies that examine the use of these agents to manage chronic leg ulcer pain. Available studies are limited mostly by small sample sizes and poor methodological quality. Accurate assessment of methodological quality was disadvantaged by the poor reporting outlined in the available literature.

The strongest evidence available supports intermittent, short applications of lidocaine/prilocaine cream prior to debridement for operative pain relief, which has been shown to be systemically safe without negatively impacting wound healing. The evidence for the effectiveness of lidocaine/prilocaine cream in debridement, together with one pilot RCT using it as a primary dressing, suggest that it may be effective in managing chronic pain for individuals with chronic leg ulcers. This strategy would lead to reduced wound-related pain for longer periods, which in turn may have a positive impact on wound healing and health-related quality of life.

Conclusions

This review has identified limited, inconsistent evidence for the use of topical analgesics and topical local anesthetic agents to treat painful chronic leg ulcers. Although there is the need for further research regarding the use of topical agents to relieve chronic wound-related pain, lidocaine/prilocaine cream and ibuprofen foam appear to be effective agents for reducing wound-related pain associated with chronic leg ulcers. The effective use of topical agents could reduce the need for systemic pain relief agents, mitigating potential adverse effects.

Practice pearls

  • Pain associated with chronic leg ulcers can be significant and impact wound healing and health-related quality of life. 
  • Topical lidocaine/prilocaine 5% cream is effective for relieving pain during the debridement of chronic leg ulcers. 
  • Topical lidocaine/prilocaine 5% cream and ibuprofen foam may be promising alternatives to oral pain medications to treat chronic wound-related pain.
  • Evidence for the use of topical analgesics and local anesthetic agents to treat painful chronic leg ulcers is inconsistent. Further research is needed.

Conflict of Interest

The authors declare no conflicts of interest.

Funding

The authors received no funding for this study.

 

Agentes analgésicos e anestésicos locais tópicos para dor associada às úlceras crônicas de perna: uma revisão sistemática

Anne Purcell, Thomas Buckley, Jennie King, Wendy Moyle and Andrea P. Marshall

 

DOI: https://doi.org/10.33235/wcet.40.2.22-34

Author(s)

References

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Resumo

Objetivo Analisar as evidências relacionadas à eficácia dos agentes analgésicos tópicos e anestésicos locais tópicos na redução da dor associada às úlceras crônicas de perna. 

Métodos Uma busca sistemática e revisão de literatura foram feitas usando palavras-chave tais como úlcera de perna, anestésicos tópicos, analgésicos tópicos e dor. Foram usados seis bancos de dados para fazer uma pesquisa eletrônica de artigos publicados entre janeiro de 1990 e agosto de 2019. 

Resultados Foram identificados um total de 23 artigos que satisfaziam os critérios de inclusão. Os dados foram extraídos usando a análise de conteúdo. A maioria dos estudos incluídos eram ensaios clínicos randomizados; entretanto, a metodologia relatada para a maioria dos estudos era fraca, então a validade e confiabilidade das evidências são incertas. Creme de lidocaína/prilocaína, espuma com ibuprofeno e gel de morfina foram os agentes tópicos mais examinados. O creme de lidocaína/prilocaína melhorou significativamente a dor associada à ferida em comparação a todos os outros agente estudados. Quanto aos agentes analgésicos tópicos, a espuma com ibuprofeno também reduziu significativamente a dor associada à úlcera crônica de perna, enquanto o gel de morfina foi ineficaz.

Conclusões O creme de lidocaína/prilocaína e a espuma com ibuprofeno são agentes eficazes na redução da dor referente às feridas associadas às úlceras crônicas de perna. O uso eficaz de agentes tópicos pode reduzir a necessidade de agentes sistêmicos para o alívio de dor, reduzindo possíveis efeitos adversos, ao mesmo tempo em que oferece outra opção de tratamento aos médicos para controlar as dores referentes às feridas associadas às úlceras crônicas de perna. 

Introdução

A dor associada às úlceras crônicas de perna pode ser significativa e impactar na cicatrização de feridas e na qualidade de vida relacionada à saúde. Embora estratégias orais de alívio da dor estejam disponíveis, elas são muitas vezes ineficazes. A dor que dura ou se repete por mais de três meses é considerada crônica e pode resultar em alto consumo de opiáceos orais e outros analgésicos, o que pode levar ao mau uso e ao desenvolvimento de efeitos adversos, destacando a necessidade de estratégias alternativas de manejo da dor. As medicações analgésicas tópicas podem ser uma alternativa promissora para o manejo da dor relacionada às úlceras crônicas de perna. 

Duas revisões anteriores1,2 relataram o uso de agentes tópicos em curativos para o controle da dor associada ao desbridamento das úlceras crônicas de perna. Seus achados sugerem que o creme tópico de lidocaína/prilocaína pode ser útil na redução da dor aguda no contexto do desbridamento da úlcera de perna e que o ibuprofeno é eficaz na redução da dor da úlcera crônica de perna. Conforme sugerido por Briggs et al,1 há uma ausência considerável de dados sobre o efeito de agentes analgésicos tópicos na cicatrização da úlcera de perna e uso prolongado, o que os levou a recomendar estudos adicionais nessa área.

Desde a revisão de Briggs et al em 2012,1 o conjunto de evidências para o uso de analgésicos e anestésicos tópicos para o manejo da dor relacionada à ferida associada às úlceras crônicas de perna continua a crescer. O objetivo desta revisão é avaliar se os agentes anestésicos tópicos ou analgésicos locais trazem algum benefício a esses pacientes.

Métodos

Uma abordagem sistemática embasada por Pare e Kitsiou3 foi usada para esta revisão para certificar que a literatura relevante fosse identificada. Os problemas clínicos que guiaram a revisão de literatura são: (1) úlceras crônicas de perna são dolorosas; (2) estratégias farmacológicas orais para o tratamento da dor relacionada à ferida associada às úlceras crônicas de perna nem sempre são eficazes; e (3) agentes tópicos e curativos podem ser úteis no manejo da dor associada às úlceras crônicas de perna. Esses problemas clínicos levaram à seguinte questão: a aplicação de anestésicos ou analgésicos locais tópicos é eficaz na redução da dor em pacientes com úlceras crônicas de perna?

Estratégia de busca

Foi realizada uma extensa revisão da literatura usando os seguintes bancos de dados eletrônicos: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Excerpta Medica dataBASE (EMBASE), Cumulative Index of Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Joanna Briggs Institute, PubMed e Cochrane Library. Para garantir que nenhuma literatura relevante ficasse de fora durante a pesquisa eletrônica, os autores pesquisaram manualmente documentos de consenso internacional e declarações de tomada de posição relacionadas ao gerenciamento de feridas e suas listas de referência. 

As datas da busca variaram de janeiro de 1990 a agosto de 2019. Esse intervalo foi definido para anteceder a indução do creme de lidocaína/prilocaína no Australian Register of Therapeutic Goods [Registro Australiano de Produtos Terapêuticos] em agosto de 19914 e sua aprovação pelo FDA dos EUA em 1992.5 Além disso, o uso de opioides tópicos foi relatado pela primeira vez no início dos anos 1990.6

Os termos e combinações pesquisados foram os seguintes (lista conforme a pesquisa feita em inglês):

1. exp Foot Ulcer/ or Leg Ulcer/ or Varicose Ulcer/ 

2. (venous ulcer$ or varicose ulcer$ or arterial ulcer$ or mixed ulcer$ or leg ulcer$ or foot ulcer$ or stasis ulcer$ or (feet adj ulcer$)).mp. [mp=title, abstract, original title, name of substance word, subject heading word, floating sub-heading word, keyword heading word, organism supplementary concept word, protocol supplementary concept word, rare disease supplementary concept word, unique identifier, synonyms]

3. 1 or 2

4. exp Anesthetics, Local/

5. Lidocaine/

6. Prilocaine/

7. topical local an?esthetics$.mp.

8. lidocaine.mp.

9. prilocaine.mp.

10. EMLA.mp.

11. eutectic mixture local an?esthetic$.mp.

12. 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11

13. Analgesics, Opioid/

14. exp Analgesics/

15. Administration, Topical/

16. 14 and 15

17. Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/

18. morphine.mp.

19. amitriptyline.mp.

20. capsaicin.mp.

21. ketamine.mp.

22. NSAIDs.mp.

23. non-steroidal anti-inflammator$.mp.

24. topical anti-inflammator$.mp.

25. 13 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24

26. 12 or 25

27. exp Pain/

28. pain$.mp.

29. 27 or 28

30. 3 and 26 and 29

31. limit 30 to yr=”2018 - Current”

Elegibilidade e avaliação de qualidade

Os títulos, resumos e artigos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão: 

• estudos que investigaram os anestésicos locais tópicos lidocaína ou prilocaína e agentes analgésicos tópicos como cetamina, anti-inflamatórios não esteroides, opioides, antidepressivos tricíclicos (amitriptilina) ou capsaicina em participantes com úlceras crônicas de perna;

• dor relacionada à ferida associada às úlceras crônicas de pernas como desfecho primário ou secundário;

• estudos onde o anestésico local tópico ou o agente analgésico tópico fossem a intervenção ou o controle;

• estudos onde pelo menos um terço dos participantes tivesse úlcera crônica de perna;

• estudos em humanos, adultos e revisados ​​por pares publicados no idioma inglês. 

As séries de casos e os relatos de casos foram excluídos. Além disso, embora a tetracaína 0,5%/adrenalina 0,05%/cocaína 11,8% e a lidocaína/epinefrina 0,1%/tetracaína 0,1% também forneçam anestesia à pele não intacta, as evidências relatam preocupações quanto à sua toxicidade e custo;7 portanto, estudos que avaliam esses produtos não foram incluídos.

A avaliação da metodologia foi guiada pelas diretrizes do CONSORT (do inglês, Consolidated Standards of Reporting Trials – Padrões Consolidados para Relatar Ensaios Clínicos),8 listas de verificação do Critical Appraisal Skills Programme [Programa de Habilidades em Avaliação Crítica],9 e o componente de ferida da ferramenta de avaliação de risco de viés da Cochrane.10

RESULTADOS

A revisão de literatura identificou um total de 406 artigos. Os números identificados em cada banco de dados foram os seguintes: MEDLINE, 69; EMBASE, 91; CINAHL, 35; Joanna Briggs Institute, 7; Cochrane, 6; e PubMed, 198. Dezesseis artigos adicionais foram identificados na consulta manual dos documentos de consenso e declarações de tomada de posição. Não foi possível obter o texto completo de cinco estudos11-15, apesar de inúmeras tentativas, e eles, portanto, não foram incluídos.

Um total de 23 artigos atenderam aos critérios de inclusão e foram incluídos na revisão de texto completo (Figura 1). Esses estudos foram classificados em duas categorias principais: analgésicos tópicos (Tabela 1) e anestésicos locais tópicos (Tabela 2). Houve 19 ensaios clínicos randomizados (ECR), um estudo quase experimental, dois estudos cruzados (crossover) e uma revisão retrospectiva e observacional de prontuários (Figura 2). Um dos artigos incluídos16 relatou uma subanálise de um estudo anterior. Analgésicos tópicos foram avaliados em 10 artigos: a espuma com ibuprofeno foi a intervenção usada em sete artigos e o gel de morfina foi avaliado em três artigos. Anestésicos locais foram as intervenções usadas em 13 estudos. 

 

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Figura 1. Fluxograma dos desfechos da pesquisa

 

Tabela 1. Características dos artigos incluídos relacionados aos agentes anestésicos tópicos

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Tabela 1 (continuação) Características dos artigos incluídos relacionados aos agentes anestésicos tópicos

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Abreviaturas: UCPs, úlceras crônicas de perna; NBS, escala numérica; NR não relatado; NRS, escala de classificação numérica; QdV, qualidade de vida; ECR, ensaio clínico randomizado; s/c, subcutânea; EVA, escala visual analógica; VRS, escala de classificação verbal. 
aArapoglou et al22 é uma análise secundária de um estudo anterior de Domenech et al.19

 

Tabela 2. Classificação dos estudos incluídos relacionados aos agentes anestésicos locais tópicos

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Tabela 2 (continuação) Classificação dos estudos incluídos relacionados aos agentes anestésicos locais tópicos

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Tabela 2 (continuação) Classificação dos estudos incluídos relacionados aos agentes anestésicos locais tópicos

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Abreviaturas: UCPs, úlceras crônicas de perna; LMX-4, creme lipossômico de lidocaína; N2O/O2, Mistura de óxido nitroso/oxigênio; NR não relatado; NRS, escala de classificação numérica; QdV, qualidade de vida; ECR, ensaio clínico randomizado controlado; EVA, escala visual analógica; VRS, escala de classificação verbal.

 

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Figura 2. Classificação dos estudos incluídos

 

A maioria dos estudos (n = 20) foi realizada na Europa, mais comumente na Suécia (n = 5). Os pontos temporais da medição dos desfechos variaram de 10 minutos a 12 semanas. A pesquisa atual a respeito de anestésicos locais tópicos ou agentes analgésicos para úlceras crônicas de perna dolorosas é limitada; a maioria da literatura tem mais de 5 anos (83%).

Categoria 1: Agentes analgésicos tópicos

Para todos os estudos que investigaram agentes analgésicos tópicos, a dor foi o desfecho primário relatado e uma variedade de ferramentas de avaliação da dor foram usadas para avaliar a dor, incluindo a escala de classificação numérica, a escala visual analógica, a escala de classificação visual e a escala numérica. As úlceras de perna venosas foram o tipo predominante de úlcera e as áreas superficiais das úlceras nas pernas foram inferiores a 54 cm2. O tamanho da ferida foi refletido nos critérios de inclusão em todos os estudos, exceto um.17

Em seis dos sete estudos que investigaram a espuma com ibuprofeno, houve uma redução estatisticamente significativa na dor relacionada à ferida quando comparada com um placebo ou tratamento padrão; o estudo restante mostrou uma redução na dor relacionada à ferida quando comparada com o tratamento padrão. A dosagem de ibuprofeno foi a mesma em todos os estudos (0,5 mg/cm2 = 112 mg), mas a dosagem não foi relatada em um estudo.16 Metade dos estudos comparou a espuma com ibuprofeno com um placebo, enquanto a outra metade a comparou com o tratamento padrão. Embora metade dos estudos desta revisão tivesse grandes tamanhos de amostra (variação de 120 a 835), alguns tiveram menos de 25 participantes.17,18 Esses estudos pequenos não foram suficientemente desenvolvidos para mostrar uma diferença, provavelmente contribuindo para o erro do tipo II. Apenas quatro dos estudos que investigaram ibuprofeno relataram um cálculo a priori do tamanho da amostra.16,19-21

No geral, o relato das metodologias foi ruim, pois elementos importantes, tais como método de randomização, alocação sigilosa, perda de seguimento, análise da intenção de tratar, esquema de cegamento e comparabilidade da linha de base não foram incluídos. Gottrup et al21 foi o único grupo que relatou a metodologia adequadamente de acordo com os critérios recomendados,8-10 então o nível de viés desse estudo pode ser determinado com mais precisão.

Cinco dos sete estudos com ibuprofeno relataram efeitos adversos16,17,19-21 relacionados especificamente ao agente de intervenção. Esses efeitos incluíram reações locais, tais como infecções, eczema, bolhas, aumento da dor e tamanho da ferida, eritema, sangramento e deterioração peri-ulcerativa. Em um estudo, nenhum efeito adverso relacionado à espuma com ibuprofeno foi relatado durante o período do estudo,18 e o estudo final22 não relatou qualquer efeito adverso.

Não está claro se o gel tópico de morfina foi eficaz na redução da dor associada às úlceras de perna venosas, arteriais ou mistas por causa do pequeno tamanho da amostra nos três estudos relacionados. O gel de morfina (injeção de sulfato de morfina misturado com um hidrogel) é geralmente aplicado diariamente em feridas crônicas ou paliativas dolorosas para alívio da dor, 23,24 embora frequentemente seja necessária a aplicação duas vezes ao dia.25 Todos os estudos que investigaram o gel de morfina usaram um gel de placebo como comparador.25-27 Uma série de dosagens foi relatada, incluindo 0,5 mg/cm2, 10 mg e 0,5%/g. Todos esses estudos tinham menos de 25 participantes (Tabela 1), então é provável que erros do tipo II tenham ocorrido. Nenhum estudo relatou o uso de cálculo a priori do tamanho da amostra e o relato das metodologias foi ruim.

Todos os três estudos que investigaram o gel de morfina relataram efeitos adversos associados à intervenção.25-27 As reações adversas locais incluíram coceira, ardência, eczema, alívio ineficaz da dor e infecção. As reações adversas sistêmicas incluíram tontura, náusea, vômito e sonolência.

Categoria 2: Agentes anestésicos locais tópicos

Doze estudos investigaram o creme de lidocaína/prilocaína (EMLA 5%) no contexto de desbridamento de úlceras crônicas de perna (Tabela 2) e um estudo28 investigou o creme de lidocaína/prilocaína para dor crônica associada às úlceras crônicas de perna. A dor foi o desfecho primário em todos os estudos, salvo dois,29,30 e a escala visual analógica foi a ferramenta de avaliação de dor mais usada. Os achados desse grupo sugerem que o creme de lidocaína/prilocaína foi eficaz na redução da dor relacionada à ferida associada com o desbridamento de úlceras crônicas de perna em todos os estudos, salvo dois,31,32 embora o relato das metodologias tenha sido deficiente em todos os estudos, salvo um28. 

As úlceras venosas de perna foram novamente o tipo de úlcera predominante nos estudos incluídos nesse grupo. A área superficial de cada úlcera crônica de perna foi inferior a 50 cm2 (86%) na maioria dos estudos. 

Nove estudos compararam o creme de lidocaína/prilocaína 5% com um placebo tópico,29,33-35 um spray de lidocaína 10%,31 um creme de lidocaína/prilocaína 2%32 ou com uma inalação de mistura de óxido nitroso-oxigênio;36,37 um dos estudos teve o agente de comparação desconhecido.38 Um ECR comparou o creme de lidocaína/prilocaína ao tratamento padrão de feridas.28 Um estudo observacional retrospectivo39 avaliou a eficácia do creme de lidocaína/prilocaína 5% em uma amostra de 1.084 participantes com vários tipos de feridas, incluindo úlceras crônicas de perna. O número total de aplicações do creme variou entre 1 e 28 e a maioria dos estudos o aplicou 30 minutos antes do desbridamento. Dois estudos estenderam o tempo de aplicação para 45 minutos29,35 e outros dois estudos estenderam para 60 minutos.39,40 Um estudo aplicou o creme de lidocaína/prilocaína por apenas 10 minutos,31 e outro repetiu doses a cada 24 horas por 4 semanas.28 A dosagem máxima foi 10 g em 69% dos estudos.28,30,32-35,37,40 Entretanto, na revisão do relatório médico conduzida por Blanke and Hallern,39 alguns participantes receberam até 150 g do creme de lidocaína/prilocaína topicamente. 

Os achados de três estudos que mediram as concentrações plasmáticas de lidocaína e prilocaína nos cremes de 5% e 2% indicaram que os níveis tóxicos não são atingidos após repetidas aplicações para o desbridamento.30,32,33 Em Enander et al,32 as concentrações plasmáticas foram mais altas para indivíduos com úlceras de perna arteriais quando comparado com úlceras de perna venosas. No entanto, esse achado não é sustentado por um estudo mais recente de Effendy et al,30 que indicou que o tipo de úlcera não tem impacto nas concentrações plasmáticas, embora o tamanho da úlcera de perna tenha tido um impacto significativo.

Mais da metade dos estudos relatou reações adversas leves, que foram em sua maior parte reações cutâneas locais, tais como queimação, palidez, eritema, coceira, ardência e edema. 28,29,32-34,37-39 Nenhuma reação adversa grave ao creme de lidocaína/prilocaína foi relatada.

Na maioria dos estudos, o tamanho das amostras foi pequeno (variando entre 10 e 110) e 9 dos 13 estudos desse grupo tiveram menos de 70 participantes. Apenas dois estudos relataram a realização de cálculo a priori do tamanho da amostra.35,37 No entanto, uma redução estatisticamente significativa na dor durante o desbridamento foi observada em todos os estudos que investigaram o desbridamento, exceto em dois,31,32 e uma redução estatisticamente significativa na dor crônica relacionada à ferida durante e após a troca de curativos foi observada em um estudo.28

Avaliação da qualidade metodológica

Dezenove dos 23 estudos incluídos nesta revisão eram ECRs. A qualidade metodológica dos ECRs relacionados a agentes analgésicos e anestésicos tópicos é apresentada nas Tabelas 3 e 4, respectivamente.

Dois estudos, um no grupo dos analgésicos tópicos17 e um no grupo dos anestésicos locais tópicos,36 eram estudos cruzados. Um estudo do grupo dos anestésicos locais tópicos30 foi um estudo quase-experimental, e esse foi o único que relatou comparabilidade na linha de base.30 Um estudo utilizou um delineamento cruzado para comparar a espuma com ibuprofeno com a espuma de placebo como curativo primário para úlceras crônicas de perna dolorosas; 17 outro comparou o creme de lidocaína/prilocaína e a inalação da mistura de óxido nitroso-oxigênio36 como tratamentos para úlceras crônicas de perna antes do desbridamento. Dois ECRs32,33 incluíram dados de estudos observacionais preliminares pequenos. Um investigou o tempo de aplicação do creme de lidocaína/prilocaína33 e o outro investigou as concentrações plasmáticas.32 

 

Tabela 3. Avaliação da qualidade metodológica dos ensaios clínicos randomizados: agentes analgésicos tópicos

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Abreviaturas: UCP, úlcera crônica de perna; IDT, intenção de tratar; NR não relatado; ECR, ensaio clínico randomizado.

 

Tabela 4. Avaliação da qualidade metodológica dos ensaios clínicos randomizados: agentes anestésicos locais tópicos

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Abreviaturas: UCP, úlcera crônica de perna; NR não relatado; MMS, pontuação do Mini Exame do Estado Mental; ECR, ensaio clínico randomizado controlado; EVA, escala visual analógica; VRS, escala de classificação verbal.

 

Discussão

Esses achados sugerem que a espuma com ibuprofeno pode ser bem sucedida na redução da dor na úlcera crônica de perna; entretanto, os dados foram insuficientes para sugerir uma eficácia semelhante da aplicação do gel de morfina. O creme de lidocaína/prilocaína foi o agente anestésico local usado em todos os estudos no grupo dos anestésicos tópicos e foi aplicado às úlceras crônicas de perna para prevenir a dor aguda associada ao desbridamento em todos os estudos, exceto um. Esses achados sugeriram que o creme de lidocaína/prilocaína foi eficaz quando usado para esse propósito. Um estudo sugere que o creme de lidocaína/prilocaína também pode ser eficaz na redução da dor crônica associada às úlceras crônicas de perna quando usado diariamente como curativo principal.

A maioria dos estudos nesta revisão não estavam em conformidade com os requisitos de relato do CONSORT8 e, portanto, os riscos de viés de seleção, detecção e desempenho muitas vezes não puderam ser determinados. As informações insuficientes fornecidas na maioria dos artigos levam à suposição de baixa qualidade dos estudos, mas isso não pode ser realmente avaliado.41 No entanto, apenas 43% dos ECRs fizeram esquema de cegamento com os participantes e investigadores, 12% relataram como sua sequência de alocação foi gerada e apenas 30% relataram alocação sigilosa. O risco de viés de atrito também foi alto, com menos de 30% dos ECRs relatando se os participantes foram acomodados em uma análise de intenção de tratar e menos de 15% relatando o afastamento de participantes. Um estudo desse grupo teve uma taxa de abandono de 29%. Além disso, a maioria dos estudos incluídos nesta revisão tinha mais de 5 anos, embora se reconheça que avaliar apenas evidências recentes em vez de evidências sólidas pode desinformar a prática.42

Para melhorar a validade de um ensaio clínico, um tamanho de amostra apropriado é importante. Um tamanho de amostra pequeno aumenta o potencial para erros do tipo II, resultando na menor aplicabilidade e utilidade dos achados no cenário clínico.43 Por outro lado, os ensaios clínicos com um tamanho de amostra maior podem resultar no desperdício de recursos, diminuindo a validade ou precisão devido às baixas taxas de resposta e à dificuldade na manutenção da qualidade dos dados.43 Nesta revisão, 14 dos 23 estudos tiveram um tamanho de amostra inferior a 100. Todos os 3 estudos que investigaram o gel de morfina tiveram um tamanho de amostra inferior a 25, assim como 2 dos 7 estudos que investigaram a espuma com ibuprofeno e 9 dos 13 estudos que investigaram o creme de lidocaína/prilocaína. Embora a revisão retrospectiva e observacional dos prontuários médicos39 incluídos nesta análise tenha um tamanho amostral muito grande, o desenho do estudo tem outras limitações metodológicas inerentes que o tamanho da amostra por si só não poderia superar.

Nesta revisão, os achados relacionados aos agentes analgésicos tópicos e anestésicos locais tópicos para o alívio da dor na úlcera crônica de perna indicam que os agentes tópicos (exceto o gel de morfina) são eficazes. O que esta revisão adicionou ao conjunto de conhecimento é que, até o momento, as únicas formulações tópicas usadas como curativos primários para a dor causada pela úlcera crônica de perna foram a espuma com ibuprofeno e o gel de morfina e, raramente, o creme de lidocaína/prilocaína. Durante décadas, o creme de lidocaína/prilocaína tem sido o analgésico tópico predominante e mais antigo para alívio da dor operatória associada ao desbridamento das úlceras crônicas de perna. Apenas recentemente ele foi investigado como curativo primário para aliviar a dor crônica relacionada à ferida.

Limitações

O viés de idioma foi uma limitação desta revisão e o viés de publicação não foi claro. Ademais, entrevistas com os investigadores dos ensaios poderiam auxiliar na avaliação da qualidade do estudo com mais precisão;41 isso não foi realizado.

Lacunas na literatura

Os analgésicos e anestésicos tópicos fornecem uma alternativa importante de alívio da dor quando os analgésicos orais são ineficazes ou resultam em efeitos adversos significativos. Há um número limitado de estudos que examinam o uso desses agentes no manejo da dor da úlcera crônica de perna. Os estudos disponíveis são limitados em sua maioria por amostras pequenas e baixa qualidade metodológica. A avaliação precisa da qualidade metodológica foi prejudicada pela insuficiência dos relatos descritos na literatura disponível.

As evidências mais fortes disponíveis apoiam aplicações curtas e intermitentes do creme de lidocaína/prilocaína antes do desbridamento para alívio da dor operatória, que demonstrou ser sistemicamente seguro sem afetar negativamente a cicatrização da ferida. A evidência da eficácia do creme de lidocaína/prilocaína no desbridamento, juntamente com um ECR piloto usando-o como curativo primário, sugere que ele pode ser eficaz no manejo da dor crônica para indivíduos com úlcera crônica de perna. Essa estratégia levaria à redução da dor relacionada à ferida por longos períodos, o que por sua vez pode ter um impacto positivo na cicatrização da ferida e na qualidade de vida relacionada à saúde.

Conclusões

A revisão identificou evidência limitada e inconsistente para o uso de agente analgésicos tópicos e anestésicos locais tópicos para tratar úlceras crônicas de perna dolorosas. Embora mais pesquisas sobre o uso de agentes tópicos para aliviar a dor crônica relacionada à ferida sejam necessárias, o creme de lidocaína/prilocaína e a espuma com ibuprofeno parecem ser agentes eficazes para reduzir a dor relacionada à ferida associada às úlceras crônicas de perna. O uso eficaz de agentes tópicos pode reduzir a necessidade de agentes sistêmicos para alívio da dor, mitigando potenciais efeitos adversos.

Pontos principais

  • A dor associada às úlceras crônicas de perna pode ser significativa e impactar na cicatrização de feridas e na qualidade de vida relacionada à saúde. 
  • O creme tópico de lidocaína/prilocaína 5% é eficaz no alívio da dor durante o desbridamento de úlceras crônicas de perna. 
  • O creme tópico de lidocaína/prilocaína 5% e a espuma com ibuprofeno podem ser alternativas promissoras às medicações analgésicas orais para tratar a dor crônica relacionada à ferida.
  • As evidências para o uso de agentes analgésicos tópicos e anestésicos locais no tratamento de úlceras crônicas de perna dolorosas são inconsistentes. É necessário mais pesquisa.

Conflito de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Financiamento

Os autores não receberam financiamento para este estudo.

Author(s)

Anne Purcell*
PhD, NP, RN,
Nurse Practitioner Wound Management, Central Coast Local Health District Community Nursing Service, Wyong, New South Wales, Australia
Email  anne.purcell@health.nsw.gov.au

Thomas Buckley
PhD, RN,
Associate Professor, Susan Wakil School of Nursing and Midwifery, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Jennie King
PhD, RN,
Nursing & Midwifery Research Consultant, Nursing & Midwifery Directorate, Central Coast Local Health District, Gosford, New South Wales, Australia, Clinical Senior Lecturer, Susan Wakil School of Nursing and Midwifery, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Wendy Moyle
PhD, RN,
Professor, Program Director, Healthcare Practice and Survivorship, Menzies Health Institute, Southport, Queensland, Australia 

Andrea P. Marshall
PhD, RN,
Professor of Acute and Complex Care Nursing, Gold Coast Hospital and Health Service Nursing and Midwifery Education and Research Unit, Southport, Queensland, Australia

* Corresponding author

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