Volume 40 Number 2

Topical analgesic and local anesthetic agents for pain associated with chronic leg ulcers: A systematic review

Anne Purcell, Thomas Buckley, Jennie King, Wendy Moyle and Andrea P. Marshall

 

Keywords Pain, analgesic, chronic ulcer, ibuprofen foam, lidocaine/prilocaine cream, leg ulcers, local anesthetic, morphine gel, topical

For referencing Purcell A et al. Topical analgesic and local anesthetic agents for pain associated with chronic leg ulcers: A systematic review. WCET® Journal 2020;40(2):22-34.

DOI https://doi.org/10.33235/wcet.40.2.22-34

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Abstract

Objective  To examine the evidence related to the effectiveness of topical analgesic and topical local anesthetic agents for reducing pain associated with chronic leg ulcers. 

Methods  A systematic search and review of the literature were undertaken using key search terms such as leg ulcers, topical anesthetics, topical analgesics, and pain. Six databases were electronically searched for articles published between January 1990 and August 2019. 

Results  A total of 23 articles were identified that met the inclusion criteria. Data were extracted using content analysis. Most of the included studies were randomised controlled trials; however, the reported methodology for most of studies was poor, and so the validity and reliability of the evidence are uncertain. Lidocaine/prilocaine cream, ibuprofen foam, and morphine gel were the most examined topical agents. Lidocaine/prilocaine cream significantly improved wound-related pain compared with all other studied agents. For topical analgesic agents, ibuprofen foam also reduced chronic leg ulcer pain significantly, whereas morphine gel was ineffective.

Conclusions  Lidocaine/prilocaine cream and ibuprofen foam are effective agents for reducing wound-related pain associated with chronic leg ulcers. Effective use of topical agents could reduce the need for systemic pain relief agents, mitigating potential adverse effects, while giving clinicians another treatment option to manage wound-related pain associated with chronic leg ulcers. 

Introduction

Pain associated with chronic leg ulcers can be significant and impact wound healing and health-related quality of life. Although oral pain relief strategies are available, these are sometimes ineffective. Pain that lasts or recurs for more than 3 months is considered chronic and may result in the high consumption of oral opiates and other pain relievers, which can lead to misuse and the development of adverse effects, highlighting the need for alternative pain management strategies. Topical pain relief medications may be a promising alternative for the management of chronic painful leg ulcers. 

Two previous reviews1,2 have reported on the use of topical agents and dressings for the management of pain associated with debridement of chronic leg ulcers. Their findings suggest that topical lidocaine/prilocaine cream may be useful for reducing acute pain in the context of leg ulcer debridement and that ibuprofen is effective in reducing chronic leg ulcer pain. As suggested by Briggs et al,1 there is a considerable lack of data regarding the effect of topical pain relief agents on leg ulcer healing and long-term use, causing them to recommend further research in this area.

Since Briggs et al’s 2012 review,1 the body of evidence for the use of topical analgesia and anesthetics for the management of wound-related pain associated with chronic leg ulcers has continued to grow. The purpose of this review is to assess whether topical anesthetic or local analgesic agents confer any benefit for these patients.

Methods

A systematic approach informed by Pare and Kitsiou3 was used for this review to ensure relevant literature was identified. The clinical problems that guided the literature review are as follows: (1) chronic leg ulcers are painful; (2) oral pharmacologic strategies for the treatment of wound-related pain associated with chronic leg ulcers are not always effective; and (3) topical agents and dressings may be useful in managing pain associated with chronic leg ulcers. These clinical problems led to the following question: In patients with chronic leg ulcers, is the application of topical local anesthetics or analgesics effective in reducing pain?

Search Strategy

An extensive literature review was conducted using the following electronic databases: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Excerpta Medica dataBASE (EMBASE), Cumulative Index of Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Joanna Briggs Institute, PubMed, and the Cochrane Library. To ensure that relevant literature had not been missed during the electronic search, authors hand-searched international consensus documents and position statements related to wound management and their reference lists. 

The dates of the search ranged from January 1990 to August 2019. This time period was designed to predate the induction of lidocaine/prilocaine cream into the Australian Register of Therapeutic Goods in August 19914 and its approval by the US FDA in 1992.5 Further, the use of topical opioids were first reported in the early 1990s.6 

Search terms and combinations were as follows:

1. exp Foot Ulcer/ or Leg Ulcer/ or Varicose Ulcer/ 

2. (venous ulcer$ or varicose ulcer$ or arterial ulcer$ or mixed ulcer$ or leg ulcer$ or foot ulcer$ or stasis ulcer$ or (feet adj ulcer$)).mp. [mp=title, abstract, original title, name of substance word, subject heading word, floating sub-heading word, keyword heading word, organism supplementary concept word, protocol supplementary concept word, rare disease supplementary concept word, unique identifier, synonyms]

3. 1 or 2

4. exp Anesthetics, Local/

5. Lidocaine/

6. Prilocaine/

7. topical local an?esthetics$.mp.

8. lidocaine.mp.

9. prilocaine.mp.

10. EMLA.mp.

11. eutectic mixture local an?esthetic$.mp.

12. 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11

13. Analgesics, Opioid/

14. exp Analgesics/

15. Administration, Topical/

16. 14 and 15

17. Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/

18. morphine.mp.

19. amitriptyline.mp.

20. capsaicin.mp.

21. ketamine.mp.

22. NSAIDs.mp.

23. non-steroidal anti-inflammator$.mp.

24. topical anti-inflammator$.mp.

25. 13 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24

26. 12 or 25

27. exp Pain/

28. pain$.mp.

29. 27 or 28

30. 3 and 26 and 29

31. limit 30 to yr=”2018 - Current”

Eligibility and Quality Assessment

Titles, abstracts, and articles were screened against the following inclusion criteria: 

  • studies investigating topical local anesthetics lidocaine or prilocaine and topical analgesic agents such as ketamine, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, opioids, tricyclic antidepressants (amitriptyline), or capsaicin on participants with chronic leg ulcers
  • wound-related pain associated with chronic leg ulcers as a primary or secondary outcome
  • studies where the topical local anesthetic or topical analgesic agent was the intervention or the control
  • studies where at least one-third of participants had chronic leg ulcers
  • human, adult, peer-reviewed studies published in the English language 

Case series and case reports were excluded. In addition, even though tetracaine 0.5%/adrenaline 0.05%/cocaine 11.8% and lidocaine/epinephrine 0.1%/tetracaine 0.1% also provide anesthesia to nonintact skin, the evidence reports concerns regarding their toxicity and expense,7 and therefore studies evaluating these products were not included.

Methodology assessment was guided by the CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) guidelines,8 Critical Appraisal Skills Programme checklists,9 and the wound component of the Cochrane Risk of Bias Tool.10

Results

The literature review identified a total of 406 articles. The number identified in each database was as follows: MEDLINE, 69; EMBASE, 91; CINAHL, 35; Joanna Briggs Institute, 7; Cochrane, 6; and PubMed, 198. Sixteen additional articles were identified through hand searching of international consensus documents and position statements. The full texts of five studies11-15 could not be obtained despite repeated attempts and were therefore not included.

A total of 23 articles met the inclusion criteria and were included in the full-text review (Figure 1). These studies were classified into two major categories: topical analgesics (Table 1) and topical local anesthetics (Table 2). There were 19 randomised controlled trials (RCTs), one quasi-experimental study, two crossover studies, and one retrospective, observational medical record review (Figure 2). One of the included articles16 reported a subanalysis from a previous study. Topical analgesics were evaluated in 10 articles: ibuprofen foam was the intervention in seven articles, and morphine gel was evaluated in three articles. Local anesthetics were the interventions used in 13 studies. 

 

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Figure 1. Prisma flow diagram of search outcomes

 

Table 1. Characteristics of included articles related to topical analgesic agents

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Table 1 continued. Characteristics of included articles related to topical analgesic agents

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Abbreviations: CLUs, chronic leg ulcers; NBS, numerical box scale; NR, not reported; NRS, numerical rating scale; QOL, quality of life; RCT, randomised controlled trial; s/c, subcutaneous; VAS, visual analog scale; VRS, verbal rating scale. 

aArapoglou et al22 is a secondary analysis of a previous study by Domenech et al.19  

 

Table 2. Classification of included studies related to topical local anesthetic agents

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Table 2 continued. Classification of included studies related to topical local anesthetic agents

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Table 2 continued. Classification of included studies related to topical local anesthetic agents

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Abbreviations: CLUs, chronic leg ulcers; LMX-4, liposomal lidocaine cream N2O/O2, Nitrous oxide/oxygen mixture; NR, not reported; NRS numerical rating scale; QOL, quality of life; RCT, randomised controlled trial; VAS, visual analog scale; VRS, verbal rating scale.

 

 

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Figure 2. Classification of included studies

 

The majority of studies (n = 20) were conducted in Europe, most commonly in Sweden (n = 5). Outcome measurement time points ranged from 10 minutes to 12 weeks. Current research relating to topical local anesthetic or analgesic agents for painful chronic leg ulcers was limited; the majority of the literature was more than 5 years old (83%).

Category 1: Topical Analgesic Agents

For all studies investigating topical analgesic agents, pain was the primary outcome reported and a variety of pain assessment tools were used to assess pain, including the numeric rating scale, visual analog scale, visual rating sale, and numerical box scale. Venous leg ulcers were the predominant ulcer type, and the surface areas of leg ulcers were less than 54 cm2. Wound size was reflected in the inclusion criteria in all of the studies except one.17

In six of the seven studies investigating ibuprofen foam, there was a statistically significant reduction in wound-related pain when compared with a placebo or standard care; the remaining study showed a reduction in wound-related pain compared with standard care. The dose of ibuprofen was the same in all studies (0.5 mg/cm2 = 112.5 mg), although the dose was not reported in one study.16 Half of the studies compared ibuprofen foam with a placebo, and the other half with standard care. Although half of the studies in this review had large sample sizes (range, 120-835), some had fewer than 25 participants.17,18 These small studies were not sufficiently powered to show a difference, likely contributing to type II error. Only four of the studies investigating ibuprofen reported an a priori sample size calculation.16,19-21 

In general, the reporting of methodologies was poor in that important elements, such as method of randomization, allocation concealment, loss to follow-up, intention-to-treat analysis, blinding, and baseline comparability were not included. Gottrup et al21 was the only group that reported methodology appropriately against recommended criteria,8-10 so their study’s level of bias could be determined more accurately.

Five of the seven studies in the ibuprofen group reported adverse events16,17,19-21 related specifically to the intervention agent. These included local reactions such as infection, eczema, blisters, increased pain and wound size, erythema, bleeding, and periulcer deterioration. In one study, no adverse events relating to ibuprofen foam were reported during the study period,18 and the final study22 did not report on adverse effects at all.

It is unclear whether topical morphine gel was effective in reducing pain associated with venous, arterial, or mixed leg ulcers because of the small sample sizes in the three related studies. Morphine gel (morphine sulfate injection mixed with a hydrogel) is usually applied daily to painful chronic or palliative wounds for pain relief,23,24 although twice-daily application is often required.25 All studies investigating morphine gel used a placebo gel as the comparator.25-27 A range of doses were reported, including 0.5 mg/cm2, 10 mg, and 0.5%/g. All of these studies had fewer than 25 participants (Table 1), so type II error was likely. None reported undertaking a sample size calculation a priori, and the reporting of methodologies was poor.

All three studies investigating morphine gel reported adverse events associated with the intervention.25-27 Local adverse reactions included itching, burning pain, stinging, eczema, ineffective pain relief, and infection. Systemic adverse reactions included dizziness, nausea, vomiting, and drowsiness.

Category 2: Topical Local Anesthetic Agents

Twelve studies investigated lidocaine/prilocaine cream (EMLA 5%) in the context of debridement of chronic leg ulcers (Table 2), and one study28 investigated lidocaine/prilocaine cream for chronic pain associated with chronic leg ulcers. Pain was the primary outcome in all but two studies,29,30 and the visual analog scale was the predominant pain assessment tool used. The findings in this group suggest that lidocaine/prilocaine cream was effective in reducing wound-related pain associated with debridement of chronic leg ulcers in all but two studies,31,32 although the reporting of methodologies in all but one study28 was poor. 

Venous leg ulcers were again the predominant leg ulcer type in studies included in this group. The surface area of each chronic leg ulcer was less than 50 cm2 (86%) in most of the studies. 

Nine studies compared lidocaine/prilocaine cream 5% with either a topical placebo,29,33-35 lidocaine 10% spray,31 lidocaine/prilocaine cream 2%,32 or nitrous oxide-oxygen mixture inhalation;36,37 the comparator in one study was unknown.38 One RCT compared lidocaine/prilocaine cream to usual wound care.28 One retrospective, observational study39 evaluated the effectiveness of lidocaine/prilocaine cream 5% in a sample of 1,084 participants with a variety of wound types, including chronic leg ulcers. The number of total applications of the cream ranged from 1 to 28, and most studies applied it 30 minutes prior to debridement. Two studies extended the application time to 45 minutes,29,35 and two studies to 60 minutes.39,40 One study applied lidocaine/prilocaine cream for only 10 minutes,31 and another repeated daily 24-hour doses for 4 weeks.28 The maximum dose was 10 g in 69% of the studies.28,30,32-35,37,40 However, in the medical record review conducted by Blanke and Hallern,39 some participants received up to 150 g of lidocaine/prilocaine cream topically. 

Findings from three studies measuring plasma concentrations of lidocaine and prilocaine in the 5% and 2% creams indicated that toxic levels are not reached after repeated applications for debridement.30,32,33 In Enander et al,32 plasma concentrations were higher for individuals with arterial leg ulcers compared with venous leg ulcers. However, this finding is not supported by a more recent study by Effendy et al,30 which indicated that ulcer type does not have any impact on plasma concentrations, although leg ulcer size did have a significant impact.

More than half of the studies reported minor adverse reactions, which were largely local skin reactions such as burning, pallor, erythema, itching, stinging, and edema.28,29,32-34,37-39 No major adverse reactions to lidocaine/prilocaine cream were reported.

In the majority of studies, the sample sizes were small (range, 10-110), and there were fewer than 70 participants in 9 of 13 studies in this group. Only two studies reported undertaking a sample size calculation a priori.35,37 However, a statistically significant reduction in pain during debridement was observed in all but two of the studies investigating debridement,31,32 and a statistically significant reduction in chronic wound-related pain during and after dressing change was observed in one study.28

Assessment of Methodological Quality

Nineteen of the 23 studies included in this review were RCTs. The methodological quality of the RCTs related to topical analgesic and anesthetic agents is presented in Tables 3 and 4, respectively.

Two studies, one in the topical analgesic group17 and one in the topical local anesthetic group,36 were crossover studies. One study in the topical local anesthetic group30 was a quasi-experimental study, and this was the only one that reported baseline comparability.30 One study used a crossover design to compare ibuprofen foam with placebo foam as a primary dressing for painful chronic leg ulcers;17 another compared lidocaine/prilocaine cream and nitrous oxide-oxygen mixture inhalation36 as treatments for chronic leg ulcers before debridement. Two RCTs32,33 included data from small preliminary observational studies. One investigated the application times of lidocaine/prilocaine cream,33 and the other, plasma concentrations.32

 

Table 3. Assessment of methodological quality of randomised controlled trials: topical analgesic agents

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Abbreviations: CLU, chronic leg ulcer; ITT, intent to treat; NR, not reported; RCT, randomised controlled trial.

 

Discussion

These findings suggest that ibuprofen foam may be successful in reducing chronic leg ulcer pain; however, there were insufficient data to suggest similar effectiveness for the application of morphine gel. Lidocaine/prilocaine cream was the local anesthetic agent used in all studies in the topical anesthetic group and was applied to chronic leg ulcers to prevent acute pain associated with debridement in all but one. These findings suggested that lidocaine/prilocaine cream was effective when used for this purpose. One study suggests that lidocaine/prilocaine cream may also be effective in reducing chronic pain associated with chronic leg ulcers when used daily as a primary dressing.

The majority of the studies in this review did not conform to CONSORT reporting requirements,8 and therefore the risk of selection, detection, and performance biases often could not be determined. The insufficient information provided in most of the articles leads to the assumption of poor trial quality, but this cannot truly be assessed.41 Nevertheless, only 43% of the RCTs blinded the participants and investigators, 12% reported how their allocation sequence was generated, and only 30% reported allocation concealment. The risk of attrition bias was also high, with fewer than 30% of RCTs reporting whether participants were accommodated in an intention-to-treat analysis, and fewer than 15% reporting participant withdrawals. One study in this group had a dropout rate of 29%. Further, most studies included in this review were older than 5 years, although it is recognised that only valuing recent evidence over robust evidence may misinform practice.42

To improve the validity of a clinical trial, an appropriate sample size is important. A small sample size increases the potential for type II error, resulting in the decreased applicability and utility of findings in the clinical setting.43 Conversely, clinical trials with larger sample sizes can result in wasted resources, decreasing the validity or accuracy because of low response rates and difficulty maintaining data quality.43 In this review, 14 of the 23 studies had a sample size of fewer than 100. All 3 studies investigating morphine gel had sample sizes of fewer than 25, as did 2 of the 7 investigating ibuprofen foam, and 9 of the 13 investigating lidocaine/prilocaine cream. Even though the retrospective, observational medical record review39 included in this analysis had a very large sample size, the study design has other inherent methodological limitations that sample size alone could not overcome.

In this review, the findings related to topical analgesic and topical local anesthetic agents for the relief of chronic leg ulcer pain indicate that topical agents (except for morphine gel) are effective. What this review has added to the body of knowledge is that, to date, the only topical formulations used as primary dressings for chronic leg ulcer pain have been ibuprofen foam and morphine gel, and rarely, lidocaine/prilocaine cream. For decades, lidocaine/prilocaine cream has been the predominant and most long-standing topical pain reliever for relief of operative pain associated with the debridement of chronic leg ulcers. Only recently has it been investigated as a primary dressing to relieve chronic wound-related pain.

 

Table 4. Assessment of methodological quality of randomised controlled trials: topical local anesthetic agents

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Abbreviations: CLU, chronic leg ulcer; NR, not reported; MMS, Mini-Mental Score; RCT, randomised controlled trial; VAS, visual analog scale; VRS, verbal rating scale.

 

Limitations

Language bias was a limitation of this review, and publication bias was unclear. Further, interviews with trial investigators may have assisted in assessing study quality more accurately;41 this was not carried out.

Literature Gaps

Topical analgesics and anesthetics provide an important pain relief alternative when oral analgesia is ineffective or results in significant adverse effects. There are a limited number of studies that examine the use of these agents to manage chronic leg ulcer pain. Available studies are limited mostly by small sample sizes and poor methodological quality. Accurate assessment of methodological quality was disadvantaged by the poor reporting outlined in the available literature.

The strongest evidence available supports intermittent, short applications of lidocaine/prilocaine cream prior to debridement for operative pain relief, which has been shown to be systemically safe without negatively impacting wound healing. The evidence for the effectiveness of lidocaine/prilocaine cream in debridement, together with one pilot RCT using it as a primary dressing, suggest that it may be effective in managing chronic pain for individuals with chronic leg ulcers. This strategy would lead to reduced wound-related pain for longer periods, which in turn may have a positive impact on wound healing and health-related quality of life.

Conclusions

This review has identified limited, inconsistent evidence for the use of topical analgesics and topical local anesthetic agents to treat painful chronic leg ulcers. Although there is the need for further research regarding the use of topical agents to relieve chronic wound-related pain, lidocaine/prilocaine cream and ibuprofen foam appear to be effective agents for reducing wound-related pain associated with chronic leg ulcers. The effective use of topical agents could reduce the need for systemic pain relief agents, mitigating potential adverse effects.

Practice pearls

〈 Pain associated with chronic leg ulcers can be significant and impact wound healing and health-related quality of life. 

〈 Topical lidocaine/prilocaine 5% cream is effective for relieving pain during the debridement of chronic leg ulcers. 

〈 Topical lidocaine/prilocaine 5% cream and ibuprofen foam may be promising alternatives to oral pain medications to treat chronic wound-related pain.

〈 Evidence for the use of topical analgesics and local anesthetic agents to treat painful chronic leg ulcers is inconsistent. Further research is needed.

Conflict of Interest

The authors declare no conflicts of interest.

Funding

The authors received no funding for this study.

 

Agentes analgésicos tópicos y anestésicos locales para el dolor asociado con las úlceras crónicas en la pierna: una revisión sistemática

Anne Purcell, Thomas Buckley, Jennie King, Wendy Moyle and Andrea P. Marshall

 

DOI: https://doi.org/10.33235/wcet.40.2.22-34

Author(s)

References

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Resumen

Objetivo Analizar las pruebas relacionadas con la eficacia de agentes analgésicos tópicos y de anestésicos locales para reducir el dolor asociado con las úlceras crónicas en la pierna. 

Métodos Se llevó a cabo una búsqueda y revisión sistemática de la bibliografía utilizando términos clave de búsqueda, tales como úlceras en la pierna, anestésicos tópicos, analgésicos tópicos y dolor. Se realizó una búsqueda de manera electrónica de seis bases de datos de los artículos publicados entre enero de 1990 y agosto de 2019. 

Resultados Se encontró que un total de 23 artículos cumplían con los criterios de inclusión. Se extrajeron los datos utilizando un análisis de contenido. La mayoría de los estudios incluidos fueron estudios con control aleatorio; sin embargo, la metodología informada para la mayoría de los estudios fue deficiente, así como también resultaron inciertas la validez y la fiabilidad de las pruebas. Los agentes tópicos más analizados fueron la crema con lidocaína/prilocaína, la espuma de ibuprofeno y el gel de morfina. La crema con lidocaína/prilocaína mejoró de manera significativa el dolor relacionado con la herida en comparación con todos los otros agentes del estudio. Para los agentes analgésicos tópicos, la espuma de ibuprofeno también redujo, de manera significativa, el dolor de úlceras crónicas en la pierna, mientras que el gel de morfina no resultó eficaz. 

Conclusiones La crema con lidocaína/prilocaína y la espuma de ibuprofeno son agentes eficaces para reducir el dolor relacionado con la herida asociado con las úlceras crónicas en la pierna. El uso eficaz de los agentes tópicos podría reducir la necesidad de los agentes sistémicos para aliviar el dolor, mitigando los efectos adversos potenciales y, de manera simultánea brindándoles a los médicos otra opción de tratamiento para tratar el dolor relacionado con la herida asociado con las úlceras crónicas en la pierna. 

Introducción

El dolor asociado con las úlceras crónicas en la pierna puede ser importante y provocar un impacto en la cicatrización de la herida y en la calidad de vida relacionada con la salud. A pesar de que se dispone de estrategias para aliviar el dolor de manera oral, a veces estas no son eficaces. El dolor que dura o que es recurrente por más de tres meses se considera crónico y puede llevar al paciente a un alto consumo de opiáceos orales y de otros calmantes del dolor, que pueden derivar en el uso indebido y en el desarrollo de efectos adversos; es por eso que se pone de relieve la necesidad de tener estrategias alternativas para el tratamiento del dolor. Los calmantes tópicos del dolor pueden ser una alternativa promisoria para el tratamiento del dolor en las úlceras crónicas en la pierna. 

En dos revisiones anteriores1,2 se informó acerca del uso de agentes tópicos y de vendajes para el tratamiento del dolor asociado con el desbridamiento de las úlceras crónicas en la pierna. Sus hallazgos sugieren que la crema con lidocaína/prilocaína puede ser útil para reducir el dolor agudo en el contexto del desbridamiento de úlceras en la pierna y que el ibuprofeno es eficaz para reducir el dolor de úlceras crónicas en la pierna. Como lo sugieren Briggs y cols.1 hay una falta considerable de datos con respecto al efecto de los agentes tópicos para aliviar el dolor durante la cicatrización de las úlceras en la pierna y el uso a largo plazo, por lo que se recomienda realizar más investigaciones en esta área. 

Desde la revisión de Briggs y cols. de 20121 continúa en aumento el conjunto de pruebas para el uso de analgesia tópica y de anestésicos para el tratamiento del dolor relacionado con la herida asociado con las úlceras crónicas en la pierna. El objetivo de esta revisión es evaluar si los anestésicos tópicos o los agentes analgésicos locales benefician, de algún modo, a estos pacientes. 

Métodos

Para esta revisión, se utilizó un abordaje sistemático informado por Pare and Kitsiou3 para garantizar que se identificara la bibliografía pertinente. Los problemas clínicos que llevaron a la revisión de la bibliografía son los siguientes: (1) las úlceras crónicas en la pierna son dolorosas; (2) las estrategias farmacológicas orales para el tratamiento del dolor relacionado con la herida asociado con las úlceras crónicas en la pierna no siempre son eficaces; y (3) los agentes tópicos y vendajes pueden ser útiles para tratar el dolor asociado a las úlceras crónicas en la pierna. Estos problemas clínicos dieron lugar a las siguientes preguntas: En los pacientes con úlceras crónicas en la pierna ¿es eficaz la aplicación de anestésicos tópicos locales o de analgésicos eficaces para reducir el dolor?

Estrategia de investigación

Se llevó a cabo una revisión exhaustiva de la bibliografía utilizando las siguientes bases de datos electrónicas: Sistema de recuperación y análisis de la bibliografía médica en línea (MEDLINE), Excerpta Medica dataBASE (EMBASE), Índice acumulativo de bibliografía de enfermería y salud complementaria (CINAHL, por sus siglas en inglés), Instituto Joanna Briggs, PubMed y la Biblioteca Cochrane. Para garantizar que no se hubiera perdido ninguna bibliografía pertinente durante la búsqueda electrónica, los autores buscaron manualmente documentos de consenso internacional y declaraciones de posturas relacionadas con el tratamiento de las heridas y sus listas de referencia. 

Las fechas de la búsqueda se extendieron desde enero de 1990 hasta agosto de 2019. Se asignó este período para preparar la introducción de la crema con lidocaína/prilocaína en el Registro Australiano de Productos Terapéuticos en agosto de 19914 y para lograr su aprobación por parte del FDA de EE. UU. en 1992.5 Además, a principios de la década de 1990, se informó, por primera vez, sobre el uso de opiáceos tópicos.6

Los términos y combinaciones de búsqueda fueron los siguientes: 

1. exp Foot Ulcer/ or Leg Ulcer/ or Varicose Ulcer/ 

2. (venous ulcer$ or varicose ulcer$ or arterial ulcer$ or mixed ulcer$ or leg ulcer$ or foot ulcer$ or stasis ulcer$ or (feet adj ulcer$)).mp. [mp=title, abstract, original title, name of substance word, subject heading word, floating sub-heading word, keyword heading word, organism supplementary concept word, protocol supplementary concept word, rare disease supplementary concept word, unique identifier, synonyms]

3. 1 or 2

4. exp Anesthetics, Local/

5. Lidocaine/

6. Prilocaine/

7. topical local an?esthetics$.mp.

8. lidocaine.mp.

9. prilocaine.mp.

10. EMLA.mp.

11. eutectic mixture local an?esthetic$.mp.

12. 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11

13. Analgesics, Opioid/

14. exp Analgesics/

15. Administration, Topical/

16. 14 and 15

17. Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal/

18. morphine.mp.

19. amitriptyline.mp.

20. capsaicin.mp.

21. ketamine.mp.

22. NSAIDs.mp.

23. non-steroidal anti-inflammator$.mp.

24. topical anti-inflammator$.mp.

25. 13 or 16 or 17 or 18 or 19 or 20 or 21 or 22 or 23 or 24

26. 12 or 25

27. exp Pain/

28. pain$.mp.

29. 27 or 28

30. 3 and 26 and 29

31. limit 30 to yr=”2018 - Current”

Elegibilidad y evaluación de calidad

Se filtraron los títulos, resúmenes y artículos en cuanto a los siguientes criterios de inclusión: 

  • estudios que investigaron la lidocaína o prilocaína anestésica tópica local y los agentes analgésicos tópicos, tales como ketamina, antiinflamatorios no estorides, opioides, antidepresivos tricíclicos (amitriptilina), o capsaicina en participantes con úlceras crónicas en la pierna;
  • dolor relacionado con la herida asociado con las úlceras crónicas en la pierna como resultado primario o secundario;
  • estudios en los que los agentes anestésicos tópicos locales y los analgésicos tópicos fueron la intervención o el control; 
  • estudios donde por lo menos un tercio de los participantes tenía úlceras crónicas en la pierna;
  • estudios en humanos, adultos, revisados por colegas publicados en idioma inglés. 

Se excluyeron las series de casos y los informes de casos. Además, a pesar de que la tetracaína 0,5 %/adrenalina 0,05 %/ cocaína 11,8 % y lidocaína/epinefrina 0,1 %/ tetracaína 0,1 % también anestesian la piel no intacta, los informes de pruebas preocupan con respecto a su toxicidad y coste;7 por consiguiente, los estudios que evaluaron estos productos no fueron incluidos.

La evaluación de la metodología siguió los lineamientos CONSORT (acrónimo de Consolidated Standards of Reporting Trials)8, las listas de verificación de los Programas de habilidades de evaluación crítica9 y el componente de heridas de la herramienta Cochrane de riesgo de sesgos.10

Resultados

La revisión de bibliografía identificó un total de 406 artículos. La cantidad identificada en cada base de datos fue la siguiente: MEDLINE, 69; EMBASE, 91; CINAHL, 35; Instituto Joanna Briggs, 7; Cochrane, 6; y PubMed, 198. Se identificaron dieciséis artículos adicionales a través de una búsqueda manual de documentos de consenso internacional y de declaraciones de de posturas. A pesar de los repetidos intentos, no se pudieron obtener los textos completos de cinco estudios11-15 y, por consiguiente, no se incluyeron.

Un total de 23 artículos cumplían con los criterios de inclusión y fueron incluidos en la revisión del texto completo (Figura 1). Estos estudios fueron clasificados en dos categorías importantes: analgésicos tópicos (Cuadro 1) y anestésicos tópicos locales (Cuadro 2). Hubo 19 estudios con control aleatorio (ECA), un estudio casi experimental, dos estudios cruzados y uno retrospectivo, revisión de historias clínicas observacionales (Figura 2). Uno de los artículos incluidos16 informaba sobre un subanálisis de un estudio anterior. En diez artículos se evaluaron analgésicos tópicos: la espuma de ibuprofeno fue la intervención en siete artículos y el gel de morfina fue evaluado en tres artículos. Los anestésicos locales fueron las intervenciones utilizadas en 13 estudios. 

 

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Figura 1. Diagrama de flujo prisma de resultados de la búsqueda. 

 

Cuadro 1. Características de los artículos incluidos relacionados con los agentes analgésicos tópicos

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Cuadro 1, continuación. Características de los artículos incluidos relacionados con los agentes analgésicos tópicos

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Abreviaturas: UCP, úlceras crónicas en la pierna; NBS, escala de casilleros numéricos; NR, sin informar; NRS, escala de clasificación numérica; QOL, calidad de vida; ECA, estudios con control aleatorio; s/c, subcutáneo; VAS, escala analógica visual; VRS, escala de clasificación verbal. 
aArapoglou y cols.22 es un análisis secundario de un estudio anterior realizado por Domenech y cols.19

 

Cuadro 2. Clasificación de estudios incluidos relacionados con los agentes anestésicos tópicos locales

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Cuadro 2, continuación. Clasificación de estudios incluidos relacionados con los agentes anestésicos tópicos locales

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Cuadro 2, continuación. Clasificación de estudios incluidos relacionados con los agentes anestésicos tópicos locales

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Abreviaturas: UCP, úlceras crónicas en la pierna; LMX-4, crema con lidocaína liposomal; N2O/O2, combinaicón de óxido nitroso/ oxígeno; NR, sin informar; NRS, escala de clasificación numérica; QOL, calidad de vida; ECA, estudios con control aleatorio; VAS, escala analógica visual; VRS, escala de clasificación verbal. 

 

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Figura 2. Clasificación de estudios incluidos

 

La mayoría de los estudios (n = 20) se realizaron en Europa, con más frecuencia en Suecia (n = 5). Los puntos de tiempo de medición de resultados variaron entre 10 minutos y 12 semanas. La investigación actual relacionada con los agentes analgésicos o anestésicos tópicos locales para las úlceras crónicas en la pierna dolorosas fue limitada. La mayoría de la bibliografía tenía más de 5 años (83 %).

Categoría 1: Agentes analgésicos tópicos

Para todos los estudios que investigan agentes analgésicos tópicos, el primer resultado informado fue el dolor. Además, se utilizaron una gran variedad de herramientas para evaluar el dolor, entre las que se incluyen escalas de clasificación numérica, escalas analógicas visuales, escalas de clasificación visual y escalas de casilleros numéricos. Las úlceras venosas en la pierna eran el tipo de úlceras predominante y las áreas de superficie de las úlceras en la pierna eran menores a 54 cm2. El tamaño de la herida se reflejó en los criterios de inclusión en todos los estudios excepto en uno.17

En seis de los siete estudios que investigaron la espuma de ibuprofeno, hubo una disminución importante, desde el punto de vista estadístico del dolor relacionado con la herida en comparación con un tratamiento con placebo o estándar; el estudio restante mostró una disminución del dolor relacionado con la herida en comparación con el tratamiento estándar. La dosis de ibuprofeno fue la misma en todos los estudios (0,5 mg/cm2 = 112.5 mg), si bien en uno de los estudios no se informó la dosis.16 La mitad de los estudios comparó la espuma de ibuprofeno con un placebo y la otra mitad con el tratamiento estándar. A pesar de que la mitad de los estudios de esta revisión tenía muestras grandes (un rango de 120-835), algunos tenían menos de 25 participantes.17,18 Estos pequeños estudios no tenían el suficiente poder estadístico como para mostrar una diferencia, lo que probablemente contribuyó a un error de tipo II. Solo cuatro de los estudios que investigaron el ibuprofeno informaron un cálculo
a priori del tamaño de la muestra.16,19-21

En general, el informe de las metodologías fue deficiente en cuanto a que los elementos importantes no fueron incluidos, tales como el método de aleatorización, ocultamiento de la asignación, las pérdidas de seguimiento, el análisis de intención de tratar, la muestra ciega y la comparación de referencia. Gottrup y cols.21 fue el único grupo que informó la metodología adecuada en comparación con los criterios recomendados,8-10 de modo tal que el nivel de estudio de desviación pudo ser determinado con más precisión. 

Cinco de los siete estudios del grupo de ibuprofeno informaron sobre eventos adversos16,17,19-21 específicamente relacionados con el agente de intervención. Entre estos se incluyeron reacciones locales, tales como infección, eccema, ampollas, mayor dolor y tamaño de la herida, eritema, sangrado y deterioro de la periferia de la úlcera. En uno de los estudios, no se informaron eventos adversos relacionados con la espuma de ibuprofeno durante el período del estudio,18  en el estudio final,22 no se informó ningún efecto adverso.

No queda claro si el gel de morfina tópico fue eficaz para reducir el dolor asociado con las úlceras arteriales, venosas o combinadas en la pierna, debido al tamaño pequeño de la muestra en los tres estudios relacionados. El gel de morfina (inyección de sulfato de morfina combinado con un hidrogel) generalmente se aplica diariamente en heridas crónicas dolorosas o en heridas paliativas para aliviar el dolor,23,24 a pesar de que, con frecuencia, se necesita realizar la aplicación dos veces por día.25 Todos los estudios que investigan el gel de morfina utilizaron un gel de placebo como lemento de comparación.25-27 Se informó una gama de dosis, que incluye 0,5 mg/cm2, 10 mg y 0,5%/g. Dado que todos los estudios tenían menos de 25 participantes (Cuadro 1), fue probable un error de tipo II. Ninguno informó llevar a cabo un cálculo a priori del tamaño de la muestra y el informe de las metodologías fue deficiente.

Los tres estudios que investigaron el gel de morfina informaron eventos adversos asociados con la intervención.25-27 Las reacciones adversas locales incluyeron prurito, ardor, dolor punzante, eccema, alivio no eficaz del dolor e infección. Entre las reacciones adversas sistémicas se incluyeron mareos, náuseas, vómitos y somnolencia. 

Categoría 2: Agentes anestésicos tópicos locales

Doce estudios investigaron la crema con lidocaína/prilocaína (EMLA 5 %) en el contexto del desbridamiento de las úlceras crónicas en la pierna (Cuadro 2) y un estudio28 investigó la crema con lidocaína/prilocaína para dolor crónico asociado con las úlceras crónicas en la pierna. El dolor fue el resultado principal en todos los estudios, salvo en dos,29,30 y la escala analógica visual fue la herramienta predominante de la evaluación del dolor. Los hallazgos de este grupo sugieren que la crema con lidocaína/prilocaína fue eficaz para reducir el dolor relacionado con la herida asociado con el desbridamiento de las úlceras crónicas en la pierna en todos los estudios, salvo en dos,31,32 a pesar de que el informe de las metodologías todos los estudios, salvo en uno28 fue deficiente. 

Nuevamente, las úlceras venosas en la pierna eran el tipo de úlceras en la pierna predominantes en los estudios que se incluyen en este grupo. El área de superficie de cada úlcera crónica en la pierna fue menor de 50 cm2 (86 %) en la mayoría de los estudios. 

Nueve estudios compararon la crema con lidocaína/prilocaína al 5 %, ya sea con un placebo tópico,29,33-35 un atomizador con lidocaína al 10 %,31 una crema con lidocaína/prilocaína al 2 %,32 o inhalación combinada de oxígeno y óxido nitroso;36,37 se desconoce el elemento de comparación de un estudio.38 Un ECA comparó la crema con lidocaína/prilocaína con el cuidado de las heridas habitual.28 Un estudio retrospectivo observacional39 evaluó la eficacia de la crema con lidocaína/prilocaína al 5 % en una muestra de 1084 participantes con una variedad de tipos de heridas, incluidas las úlceras crónicas en la pierna. La cantidad de aplicaciones totales de la crema variaba entre 1 y 28, y la mayoría de los estudios la aplicaron 30 minutos antes del desbridamiento. Dos estudios extendieron el tiempo de aplicación a 45 minutos,29,35 y dos estudios a 60 minutos.39,40 Un estudio aplicó la crema con lidocaína/prilocaína por solo 10 minutos,31 y otro repitió las dosis diariamente a las 24 horas durante 4 semanas.28 La dosis máxima era de 10 g en el 69 % de los estudios.28,30,32-35,37,40 Sin embargo, en la revisión de las historias clínicas realizada por Blanke y Hallern,39 algunos participantes recibieron hasta 150 g de crema con lidocaína/prilocaína de manera tópica. 

Los hallazgos de tres estudios que midieron las concentraciones plasmáticas de lidocaína y de prilocaína en las cremas al 5 % y al 2% indicaron que no se alcanzaban niveles tóxicos después de aplicaciones repetidas para el desbridamiento.30,32,33 En Enander y cols.,32 las concentraciones plasmáticas fueron mayores para las personas con úlceras arteriales en la pierna en comparación con las úlceras venosas en la pierna. Sin embargo, este hallazgo no está respaldado por un estudio más reciente realizado por Effendy y cols.,30 que indicó que el tipo de úlcera no tiene ningún impacto en las concentraciones plasmáticas, a pesar de que las úlceras en la pierna sí tuvieron un impacto importante.

La mitad de los estudios informaron reacciones adversas menores, que fueron mayormente reacciones de la piel local, tales como ardor, palidez, eritema, prurito, dolor punzante y edema.28,29,32-34,37-39 No se informaron reacciones adversas importantes a la crema con lidocaína/prilocaína. 

En la mayoría de los estudios, los tamaños de la muestra eran pequeños (un rango de 10-110), y había menos de 70 participantes en 9 de los 13 estudios de este grupo. Solo dos estudios informaron llevar a cabo un cálculo a priori del tamaño de la muestra.35,37 Sin embargo, se observó una disminución importante, desde el punto de vista estadístico, del dolor durante el desbridamiento en todos los estudios que investigaban el desbridamiento salvo en dos,31,32 y en un estudio se observó una disminución importante, desde el punto de vista estadístico, en el dolor relacionado con la herida durante y después el cambio de vendaje.28

Evaluación de la calidad metodológica

Diecinueve de los 23 estudios que se incluyen en esta revisión eran ECA. La calidad metodológica de los ECA relacionados con los agentes analgésicos tópicos y anestésicos locales se presenta en el Cuadro 3 y 4 respectivamente. 

Dos estudios, uno en el grupo de analgésicos tópicos17 y otro en el grupo de anestésicos tópicos locales,36 fueron estudios cruzados. Un estudio en el grupo de anestésicos tópicos locales30 era un estudio casi experimental y este fue el único que informó una comparación de referencia.30 Un estudio utilizó un diseño cruzado para comparar la espuma de ibuprofeno con una espuma placebo como vendaje primario para úlceras crónicas en la pierna dolorosas;17 otro comparó la crema con lidocaína/prilocaína y una inhalación combinada de oxígeno y óxido nitroso36 como tratamientos para las úlceras crónicas en la pierna antes del desbridamiento. Dos ECA32,33 incluyeron datos de pequeños estudios preliminares observacionales. Uno investigó los tiempos de aplicación de la crema con lidocaína/prilocaína,33 y el otro, las concentraciones plasmáticas.32

 

Cuadro 3. Evaluación de la calidad metodológica de los estudios con control aleatorio: agentes analgésicos tópicos

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Abreviaturas: UCP, úlcera crónica en la pierna; ITT, intención de tratar; NR, sin informar; ECA, estudios con control aleatorio

 

Cuadro 4. Evaluación de la calidad metodológica de los estudios con control aleatorio: agentes anestésicos tópicos locales 

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Abreviaturas: UCP, úlcera crónica en la pierna; NR, sin informar; MMS, puntuación mini mental; ECA, estudios con control aleatorio; VAS, escala analógica visual; VRS, escala de clasificación verbal.

 

Discusión

Estos hallazgos sugieren que la espuma de ibuprofeno puede ser exitosa para reducir el dolor de úlceras crónicas; sin embargo, no hubo suficientes datos para sugerir una eficacia similar para la aplicación del gel de morfina. La crema con lidocaína/prilocaína era el agente anestésico local utilizado en todos los estudios del grupo de anestésicos tópicos y se aplicó a las úlceras crónicas en la pierna para evitar un dolor agudo asociado con el desbridamiento, salvo en un caso. Estos hallazgos sugieren que la crema con lidocaína/prilocaína era eficaz cuando se la utilizaba con este propósito. Un estudio sugiere que la crema con lidocaína/prilocaína también puede ser eficaz para reducir el dolor crónico asociado con las úlceras crónicas en la pierna cuando se la utiliza diariamente como vendaje primario.

La mayoría de los estudios de esta revisión no cumplieron con los requisitos de informes de CONSORT,8 y, por consiguiente, a menudo no se pudo determinar el riesgo de selección, detección y sesgos de desempeño. La información insuficiente brindada en la mayoría de los artículos lleva a suponer una calidad deficiente del estudio, pero esto no se puede evaluar verdaderamente.41 No obstante, solo un 43 % de los ECA cegaron a los participantes e investigadores, un 12 % informó cómo se generó la secuencia de asignación, y solo un 30 % informó el ocultamiento de la asignación. El riesgo de sesgo de desgaste también fue alto, y menos de un 30 % de los ECA informó que los participantes tuvieron en cuenta un análisis de intención de tratar, y menos de un 15 % informó la retirada de los participantes. Un estudio de este grupo tuvo una tasa de abandono de un 29 %. Además, la mayoría de los estudios incluidos en esta revisión tenían más de 5 años, a pesar de que se reconoce que solo valorar las pruebas recientes en comparación con una prueba robusta que puede desinformar la práctica.42

Para mejorar la validez de un ensayo clínico, es importante un tamaño de la muestra adecuado. Un tamaño de muestra pequeño aumenta el potencial de un error de tipo II, lo que da como resultado una menor aplicabilidad y utilidad de los hallazgos en el entorno clínico.43 En cambio, los estudios clínicos con tamaños de muestras más grandes pueden dar como resultado recursos desperdiciados, que disminuyen la validez o la exactitud debido al índice de respuesta bajo y a la dificultad de mantener la calidad de los datos.43 En esta revisión, 14 de los 23 estudios tenían un tamaño de muestra inferior a 100. Los tres estudios que investigaron el gel de morfina tenían tamaños de muestras de menos de 25, así como 2 de los 7 estudios que investigaron la espuma de ibuprofeno y 9 de los 13 que investigaron la crema con lidocaína/prilocaína. A pesar de que la revisión de las historias clínicas observacionales y retrospectivas39 incluidas en este análisis tenían un tamaño de muestras muy grande, el diseño del estudio tiene otras limitaciones metodológicas inherentes que solamente el tamaño de la muestra no pudo sobrellevar. 

En esta revisión, los hallazgos relacionados con los agentes analgésicos tópicos y anestésicos tópicos locales para el alivio del dolor de úlceras crónicas en la pierna indican que los agentes tópicos (salvo el gel de morfina) son eficaces. Lo que esta revisión agregó al conjunto de conocimientos es que, hasta la fecha, las únicas formulaciones tópicas utilizadas como vendajes primarios para el dolor de úlceras crónicas en la pierna han sido la espuma de ibuprofeno y el gel de morfina y, rara vez, la crema con lidocaína/prilocaína. Durante décadas, la crema con lidocaína/prilocaína ha sido predominante y el producto para aliviar el dolor tópico de larga data para aliviar el dolor operatorio asociado con el desbridamiento de las úlceras crónicas en la pierna. Solo de manera reciente se ha investigado como vendaje primario para aliviar el dolor crónico relacionado con la herida. 

Limitaciones

El sesgo lingüístico resultó una limitación para esta revisión y el sesgo de la publicación no fue claro. Además, las entrevistas con los investigadores de los estudios pueden haber ayudado a evaluar la calidad del estudio con mayor precisión;41 esto no se llevó a cabo.

Lagunas en la bibliografía

Los analgésicos y anestésicos tópicos brindan un alivio importante para el dolor cuando la analgesia oral no es eficaz o produce efectos adversos importantes. Hay una cantidad limitada de estudios que examinan el uso de estos agentes para tratar el dolor de úlceras crónicas en la pierna. Los estudios disponibles están mayormente limitados por tamaños de muestras pequeños y por una calidad metodológica deficiente. La evaluación exacta de la calidad metodológica resultó ser una desventaja debido a la información deficiente descrita en la bibliografía disponible. 

Las pruebas más sólidas disponibles apoyan las aplicaciones intermitentes y cortas de crema con lidocaína/prilocaína antes del desbridamiento para el alivio del dolor operatorio, que ha demostrado ser sistemáticamente seguro sin provocar un impacto negativo en la cicatrización de la herida. La evidencia de la eficacia de la crema con lidocaína/prilocaína en el desbridamiento, junto con un ECA piloto que la utiliza como vendaje primario, sugiere que puede ser eficaz para tratar el dolor crónico de las personas con úlceras crónicas en la pierna. Esta estrategia conduciría a reducir el dolor relacionado con la herida durante períodos más largos que, a su vez, pueden tener un impacto positivo en la cicatrización de la herida y en la calidad de vida relacionada con la salud.

Conclusiones

Esta revisión ha identificado evidencia limitada e incongruente para el uso de agentes analgésicos tópicos y anestésicos tópicos locales para tratar las úlceras crónicas en la pierna dolorosas. Si bien es necesario realizar más investigaciones con respecto al uso de agentes tópicos para aliviar el dolor crónico relacionado con la herida, la crema con lidocaína/prilocaína y la espuma de ibuprofeno parecen ser los agentes más eficaces para reducir el dolor relacionado con la herida asociado con las úlceras crónicas en la pierna. El uso eficaz de los agentes tópicos podría reducir la necesidad de los agentes sistémicos para aliviar, mitigando los efectos adversos potenciales.

Hallazgos de la práctica

  • El dolor asociado con las úlceras crónicas en la pierna puede ser importante y provocar un impacto en la cicatrización de la herida y en la calidad de vida relacionada con la salud. 
  • La crema con lidocaína/prilocaína tópica al 5 % es eficaz para aliviar el dolor durante el desbridamiento de las úlceras crónicas en la pierna. 
  • La crema con lidocaína/prilocaína tópica al 5 % y la espuma de ibuprofeno pueden ser alternativas prometedoras con respecto a los medicamentos por vía oral para tratar el dolor crónico relacionado con la herida.
  • La evidencia para el uso de agentes analgésicos tópicos y anestésicos locales para tratar las úlceras crónicas en la pierna dolorosas es incongruente. Se debe hacer más investigación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no hay conflictos de intereses.

Financiación

Los autores no recibieron financiación para este estudio.

Author(s)

Anne Purcell*
PhD, NP, RN,
Nurse Practitioner Wound Management, Central Coast Local Health District Community Nursing Service, Wyong, New South Wales, Australia
Email  anne.purcell@health.nsw.gov.au

Thomas Buckley
PhD, RN,
Associate Professor, Susan Wakil School of Nursing and Midwifery, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Jennie King
PhD, RN,
Nursing & Midwifery Research Consultant, Nursing & Midwifery Directorate, Central Coast Local Health District, Gosford, New South Wales, Australia, Clinical Senior Lecturer, Susan Wakil School of Nursing and Midwifery, Faculty of Medicine and Health, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Wendy Moyle
PhD, RN,
Professor, Program Director, Healthcare Practice and Survivorship, Menzies Health Institute, Southport, Queensland, Australia 

Andrea P. Marshall
PhD, RN,
Professor of Acute and Complex Care Nursing, Gold Coast Hospital and Health Service Nursing and Midwifery Education and Research Unit, Southport, Queensland, Australia

* Corresponding author

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